No final do séc. XV é fundada em Lisboa, sob protecção da Rainha D. Leonor de Lencastre, a primeira Misericórdia em Portugal. D. Leonor de Lencastre nasceu em Beja em 1458, filha de D. Fernando e de D. Beatriz, duques de Viseu. Casou com o rei de Portugal, D. João II de quem também era prima, e teve um único filho, o infante D. Afonso, que faleceria em 1495 em consequência de uma queda que se revelou como mortal.
D. Leonor morreu em 1525 e está sepultada no Mosteiro da Madre de Deus em Lisboa, que mandou edificar. Para sepultura do seu filho e do marido, mandou construir, no Mosteiro da Batalha, as chamadas Capelas Imperfeitas. Ao longo da vida, foi uma mulher de grande inteligência e sensibilidade, protectora das Artes e dos mais desfavorecidos.

Numa época em que o conceito de "saúde pública" não existia e os doentes estavam inteiramente dependentes da Caridade alheia (virtude cristã obrigatória, sem a qual não se chegava ao paraíso) os hospitais tinham a dupla função de tratar os doentes e albergar os mais desfavorecidos ou os que momentaneamente haviam caído em miséria (desde que sempre tivessem sido e se mantivessem honrados...), D. Leonor fundou o Hospital das Caldas da Rainha (já anteriormente D. João II havia iniciado a construção, em Lisboa, do Hospital de Todos os Santos) e fundou, em 1498, a primeira Irmandade da Misericórdia.

No séc. XVI assiste-se à fusão ou combinação de Casas de Misericórdia e Hospitais.

Em 6 de Julho de 1872 o Rei D. Luiz I de visita à então Vila do Peso da Régua, verificando que não existia uma Casa de Caridade, e tendo-lhe sido referida pelo município a intenção de se instituir uma, disponibilizou de imediato a quantia de quinhentos mil reis para esse efeito. Como forma de agradecimento, foi então atribuído o nome do monarca ao hospital assim criado, cuja inauguração teve lugar no dia 16 de Novembro do ano seguinte numa casa pertença de Manuel de Oliveira Lemos na rua de Medreiros, hoje rua de Maximiano de Lemos. Em 5 de Agosto desse mesmo ano, foram aprovados os respetivos estatutos .

Em 27 de Fevereiro de 1881, na Assembleia Geral Extraordinária, surge o projeto de estatutos para a fundação da "Irmandade da Misericórdia adida ao Hospital de Dom Luíz I", sendo que no seu Artigo 1º podemos ler "Esta confraria denomina-se Confraria da Nossa Senhora da Misericórdia, a qual é instituída pela mesa e sócios do Hospital de Dom Luiz I, e por outras pessoas caritativas, anexa ao mesmo hospital".

Em 28 de Julho de 1887 inauguram-se as novas instalações do hospital, num prédio denominado "Casa Grande", na rua do Quebra Costas, que foi legado pelo benemérito José Vaz de Lemos Seixas Castelo Branco.

Em 1906 é inaugurado o "Asilo Pedro Verdial", sendo o nome do seu iniciador, um espanhol da Galiza que "quis deixar uma prova do seu reconhecimento à terra que o levantou da humilde obscuridade em que o acolhera para o tornar afortunado e conhecido" - in História da Régua, por Afonso Oliveira Soares. Para além da contribuição monetária de 40 contos réis, por parte do Sr. Pedro Verdial, o seu amigo e Encarregado da Fundação, Sr. António Gonçalves Martinho contribuiu com a doação de uma sua casa para a instalação do "Asilo".

Datam de 11 de Março de 1914 os estatutos do "Asilo José Vasques Osório" (Asilo de Infância Desvalida), sendo que o seu iniciador Sr. José Vasques Osório legou a casa que habitava e os meios necessários para a sua manutenção temporária, sendo também possível a construção de uma capela privativa.

No entanto, a primeira tentativa de instituição da Santa Casa da Misericórdia de Peso da Régua viria a fracassar, sendo que em 22 de Fevereiro de 1928 o Governo da República Portuguesa através do Ministério do Interior concede a aprovação aos estatutos elaborados pela Irmandade da Santa Casa da Misericórdia do Peso da Régua.

Reunindo-se pela primeira vez a Comissão Administrativa da Santa Casa no dia 10 de Agosto de 1928, para se dar conta de que a 27 de Junho tinha sido passado pelo Governador Civil do Distrito de Vila Real, o Alvará de nomeação da Comissão.

Foi nomeado o seu primeiro provedor, o major José Xavier Vaz Osório, presidente da antiga comissão administrativa do Hospital D. Luiz I, comissão essa que organizou a recentemente criada Misericórdia.

À data da sua fundação tinha já, a Santa Casa, sob a sua administração três valências, o Hospital D. Luiz I (que permaneceu sob a sua administração até ao ano de 1976), o Asilo de Infância Desvalida José Vasques Osório e o Asilo de Idosos Pedro Verdial.

Em 27 de Maio de 1954 inicia-se a construção do atual Hospital, sendo inaugurado em 5 de Maio de 1957.

Em 7 de Outubro de 1990 é inaugurado o Infantário-Creche sendo as suas instalações no terreno anexo à Casa da Criança. Este espaço inicialmente tinha a capacidade para acolher crianças dos 3 meses aos 5 anos, no entanto com o passar do tempo a sua capacidade foi alargando, assim como as obras, para tal crescimento, foram realizadas.

Em 11 de Fevereiro de 1995 foram inauguradas as novas instalações do lar de idosos de título "Lar D. Antónia Adelaide Ferreira", sendo um edifício novo, construído num terreno anexo ao do Hospital D. Luiz I.

Em 29 de Junho de 1999 inaugura-se o Centro Renal instalado no primeiro piso do edifício junto do Hospital e do Lar. O edifício em causa, propriedade da Santa Casa, é constituído por habitações T2, T3 e oito apartamentos para idosos pensionistas que pretendam utilizá-los, tendo acesso aos serviços do Lar através de um passadiço coberto.

Em 15 de Fevereiro de 2002 dá-se a inauguração da Casa da Criança, antigo "Asilo de Infância Desvalida", com a recuperação total do imóvel que consequentemente melhorou as condições dos diferentes serviços e aumentou a sua capacidade de 20 para 42 de acolhimento das jovens internas.

No ano de 2007, foi celebrado um Protocolo entre a Santa Casa e o Centro Regional de Segurança Social de Vila Real para o desenvolvimento do plano "DOM - Desafios, Oportunidades e Mudanças" a ser implementado na Casa da Criança, presentemente denominada como Lar de Infância e Juventude.

Em 2 de Junho de 2007 foi assinalada a entrada em funcionamento, depois de remodelado e ampliado, do "Centro Infantil", passando a ter a capacidade de acolhimento total de 205 crianças.

Nesta mesma data, foi assinado o Protocolo do Rendimento Social de Inserção (RSI) entre o Instituto de Segurança Social,IP e a Santa Casa para a constituição de uma equipa multidisciplinar para intervenção no Concelho do Peso da Régua, junto das famílias beneficiárias do RSI.

Em 18 de Novembro de 2008 é inaugurada a Unidade de Cuidados Continuados Integrados (UCCI), sediada no edifício do antigo "Asilo Pedro Verdial", à qual se intitulou de "Carlos Cardoso dos Santos", que deixou a sua marca como Provedor desta Santa Casa, procurando desta forma fazer justiça e mostrar o reconhecimento pelo bem que da sua ação resultou.

Neste presente momento encontram-se projectos sobre a mesa, em que só o tempo e acção Humana poderão dar resposta. No entanto, todos os Órgãos Sociais da Santa Casa se mostram com vontade e convicção que venham a ser postos em prática.